带你认识化验单上的常客——不同名字的脂蛋白

乳糜微粒

乳糜微粒（CM）由肠道细胞分泌进入血液循环，运输食物中的脂，含有大量甘油三酯和少量胆固醇，直径在80～500纳米。

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乳糜微粒首先出现在淋巴液中，然后进入血液，被运送到各个组织中。虽然乳糜微粒相对于其他脂蛋白是最大的，但实际上比红细胞小得多，也不能像红细胞一样变形，所以其在通过大多数组织的毛细血管时，几乎挤擦着血管壁行进。

如果人们吃了高脂肪食物，如羊肉串或涮羊肉，乳糜微粒增加更多、体积变得更大，血液的颜色和流动速度就会发生显著改变。各个组织的整个细小的毛细血管内可能挤满了乳糜微粒，邻近细胞分泌的脂蛋白脂肪酶就会向各个方向围攻每一个乳糜微粒，看起来就像蚕在蚕食桑叶。接着，甘油三酯被分解为脂肪酸，各个组织/器官的细胞膜“伸出”一些脂肪酸受体，将脂肪酸接进细胞中被利用。

乳糜微粒一般仅存活几分钟，其在血液中的半衰期为10～15分钟。但从吃进第一口脂肪开始，即肠壁细胞按需组装合成第一批乳糜微粒到饭后，血液中乳糜微粒存在的时间取决于用餐持续时间与饮食结构。

乳糜微粒上不只运输甘油三酯，还有磷脂、胆固醇等。我们可以把乳糜微粒想象成携带不同包装、包裹着不同脂质的圆球状运输体，运输过程中不断地“送脂上门”，或与其他脂蛋白互换脂质。随着乳糜微粒上的甘油三酯被水解，释放出磷脂、游离胆固醇和可交换的载脂蛋白，这些组分又被转移到血液中的其他脂蛋白上，尤其是未成熟的高密度脂蛋白上，这样高密度脂蛋白才能转化为成熟的能完成运输任务的脂蛋白。

乳糜微粒水解后失去了甘油三酯核心，越变越小，却越来越重，成为富含胆固醇酯的乳糜微粒残粒，与肝细胞膜上特殊受体结合，经过细胞内吞作用被肝脏完全吸收。而上述过程中分解的甘油穿过血管，也是被肝摄取，用于糖酵解或糖异生。

乳糜微粒残粒与低密度脂蛋白一样，也是富含胆固醇的脂蛋白，所以它也是引起动脉硬化的罪魁祸首之一，但其在化验单上体现不出来：一是通常不检查这个指标；二是一般检测的血脂都是空腹8～12小时，次日清晨采血化验的结果，正常人查不到乳糜微粒，也查不到脂蛋白残粒。个别情况，前一天晚上就餐太晚，或吃了高脂肪食物，吃进去的油脂还没有被彻底消耗，次日空腹采血就会有大量乳糜微粒，也就是乳糜血。这样的血液样本，采血管下方是红色的血，上方有一段漂浮着的黄白色油脂。医护人员会告诉受检者，清淡饮食几天后再来采血，因为这样的油脂血，使得大多数的生化指标检测不出来。

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糖尿病患者或高甘油三酯血症家族的人会有病理性乳糜血，这些人可能会突发胰腺炎，临床表现为突然的腹痛。

极低密度脂蛋白与低密度脂蛋白

这两个脂蛋白密不可分，低密度脂蛋白（LDL）是极低密度脂蛋白（VLDL）的残粒。肝脏会把人体摄入过剩的碳水化合物、蛋白质、糖和氨基酸等合成甘油三酯，并根据生产出来甘油三酯的量，按需制造相应数量的极低密度脂蛋白，再将其转运出肝脏进入血液。

不同的饮食，肝脏制造的极低密度脂蛋白的量不同，精制米、面等碳水化合物是主要的“始作俑者”，它们生产出的甘油三酯最多，制造的极低密度脂蛋白也最多。这些脂蛋白比乳糜微粒要小得多，在血液中存在时间可长达几小时，而且在运输过程中异常活跃，与其他脂蛋白随意交换脂质，把甘油三酯交给低密度和高密度脂蛋白，换来一个胆固醇分子。渐渐地，极低密度脂蛋白蜕变为低密度脂蛋白。

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近几年，人们发现低密度脂蛋白微粒有三种类型，分别是小而密、大而轻及介于两者之间的低密度脂蛋白。有研究发现，肉吃得多，也就是动物脂肪吃得多的人，体内所产生的低密度脂蛋白以大而轻为主，一般不会导致动脉粥样硬化；而以吃精制碳水化合物为主的人，常合并高甘油三酯血症，小而密低密度脂蛋白产生得最多，而这种小而密低密度脂蛋白是导致动脉粥样硬化的罪魁祸首。

低密度脂蛋白在血液中存在的时间很长，可达3～4天。其停留的时间越长，被氧化的概率就越大，而氧化型低密度脂蛋白运送脂质的功能受到毁损的概率也变大了，存留时间更长，进一步促进了动脉粥样硬化发生。这些脂蛋白在血液中存在的时间越长、数量越多，人体发生动脉粥样硬化的概率越大。

正常情况下，60%～70%的低密度脂蛋白经受体途径被肝脏回收，清除出血液。然而，一旦低密度脂蛋白受体存在缺陷（这也是一部分杂合子或纯合子家族性高胆固醇血症的原因），不但低密度脂蛋白不能被肝脏清除出血液，极低密度脂蛋白残粒、乳糜微粒残粒也会受到影响，因为它们在肝脏表面的受体都是含有载脂蛋白B的同源受体。最终血液中含载脂蛋白B的所有脂蛋白都会进一步增加，导致动脉粥样硬化发生。

除此之外，约1/3的低密度脂蛋白通过非受体机制被血管壁周围组织等清除出血液循环。与此同时，进入动脉血管壁的巨噬细胞通过吞饮活动，将血液中的胆固醇吞噬、分解。在此过程中，哪一个环节出现差错，都会促进动脉粥样硬化发生。

高密度脂蛋白真的那么好吗

人们常说“血脂高高低低好”，也就是高密度脂蛋白（HDL）越高越好，低密度脂蛋白越低越好。那么，高密度脂蛋白真的能承受得起“好胆固醇”的美誉吗？

20世纪60年代，高密度脂蛋白被发现。它的脂质和蛋白质含量各占一半，主要的载脂蛋白A-Ⅰ含量最丰富。如果某些人的高密度脂蛋白低，就要注意是否存在优质蛋白质摄入不足的问题。高密度脂蛋白有多种不同的亚类分型，主要在肝脏中合成，也有一小部分在小肠中合成。

20世纪70年代，美国米勒博士的研究小组发现8例患者的血脂水平都在正常范围内，却患有严重的冠心病，这是因为高密度脂蛋白水平低。美国的迈克尔·布朗博士和约瑟夫·戈尔茨坦博士发现，高密度脂蛋白能把血液和组织中多余的胆固醇“垃圾”送到肝脏进行分解，转化为胆盐等排出体外，这一过程被称为反向胆固醇转运。同时，高密度脂蛋白具有改善内皮功能不良、刺激前列环素生成（具有扩张血管和抗血栓形成作用，用于周围血管病治疗的前列地尔也有此功能）、抑制内皮细胞凋亡、减少血小板聚集、抑制低密度脂蛋白氧化等功能。这一理论为高密度脂蛋白贴上了“好胆固醇”的标签，也奠定了脂蛋白代谢的理论基础，以及高密度脂蛋白在人体内的重要性。

高密度脂蛋白在血液中调节不同脂蛋白之间载脂蛋白和脂肪的交换，高密度脂蛋白颗粒将载脂蛋白E和载脂蛋白C-Ⅱ提供给乳糜颗粒和极低密度脂蛋白，一旦乳糜颗粒和极低密度脂蛋白中的甘油三酯消耗掉，这些脂蛋白就转化成低密度脂蛋白和乳糜颗粒残留物，而载脂蛋白E和载脂蛋白C-Ⅱ则回到高密度脂蛋白上。

高密度脂蛋白代谢理论的发现，犹如一石激起千层浪，很多科学家一辈子为此呕心沥血。有些科学家认为，大幅度提升高密度脂蛋白就能降低冠心病甚至是整个心脑血管疾病的发病率。然而，希望是美好的，现实却不尽如人意，过去几十年进行的一系列研究并未获得预期结果。2012年4月《美国心脏病协会杂志》发表的一篇论文显示，一种特定的高密度脂蛋白亚型扮演着反面角色，提高了患冠心病的风险。这种高密度脂蛋白表面结合载脂蛋白C-Ⅲ后，使健康人群患心脏病的概率提高近两倍。还有一项研究从另一个侧面证实了高密度脂蛋白并不都是好的，一些人体的清道夫受体（还有人把高密度脂蛋白称为血管清道夫，肝脏清除高密度脂蛋白的受体，被称为清道夫受体）基因发生突变，导致“好胆固醇”增多，心脏病风险反而升高了。此前曾有几项药物临床试验虽然增加了“好胆固醇”水平，但发现对心脏有很少或几乎没有保护作用。

怎样理解这些相互矛盾的结论呢？首先，需要弄清楚脂蛋白的几个概念。高密度脂蛋白主要是由载脂蛋白A-Ⅰ组成的运输工具，携带数百种脂质。在这些“货物”中，胆固醇虽然占了相当大的比例，但也不到所有脂质的一半（约10%的游离胆固醇和35%的胆固醇酯）。当脂蛋白在血液中循环时，脂质“货物”被输送给不同的“客户”——外周组织（如肌肉、心脏、大脑等），同时在循环过程中也会与其他脂蛋白之间交换“货物”。

可以把肝脏视为制造和回收的中央枢纽，极低密度脂蛋白主要的运输路线是把肝脏制造的甘油三酯、胆固醇转运出去，通过血液循环送到外周组织；高密度脂蛋白主要的运输路线是把外周组织的脂质收集运回到肝脏，被肝脏回收后，大部分脂质被“卸下来”，脂蛋白被代谢掉；一部分脂蛋白可以进入血液参与再循环。肝脏也能新合成高密度脂蛋白，成为新生力量，补充进入血液。当然，前面说过的含载脂蛋白B的脂蛋白也与高密度脂蛋白一样，能把脂质运回肝脏。而我们化验的却是高密度脂蛋白携带的胆固醇含量，是对脂蛋白运送的胆固醇“货物”数量的检测，就像是对动态行驶的“货船”定格的“快照”，用胆固醇的多少推测脂蛋白功能的好坏。虽然一般情况下胆固醇多少能够代表高密度脂蛋白运输和排泄的胆固醇能力的强弱，但也有一些情况例外：比如，因为脂蛋白和外周细胞之间的胆固醇交换是相互的，因此高密度脂蛋白有可能在过饱和状态下反向为外周细胞送去胆固醇，或本应在肝脏回收的脂质“货物”被滞留在高密度脂蛋白上。那么，化验检测到的血液中高密度脂蛋白胆固醇的高低就不能代表高密度脂蛋白清除血液中胆固醇功能的强弱了。这个理论也解释了为什么过去研发的升高高密度脂蛋白的药物治疗动脉粥样硬化无效。

随着对高密度脂蛋白胆固醇生理学的认识，可以明确的是，“好胆固醇”这个标签已经过时。在这里也要提醒大家，应谨慎对待并避免通过各种单纯提高高密度脂蛋白胆固醇数值为目的的处方药或补充疗法的过度治疗。实际上，预防心血管疾病的战略应全方面、多层次，以控制各种能够改变的危险因素和共病条件。

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脂蛋白a

脂蛋白a，英文缩写 Lp（a），主要由肝脏直接产生，是一类独立的脂蛋白，不能转化为其他种类的脂蛋白。其结构类似低密度脂蛋白，但比低密度脂蛋白更复杂。其在肝脏和肾脏内被降解，因此肝、肾功能受损的人，血液中Lp（a）的含量会升高。

Lp（a）具有3个很强的促动脉硬化机制：它所携带的载脂蛋白B-100及载脂蛋白（a）都有促动脉硬化作用；因为与纤溶酶原的同源性，有促进血栓的作用；它也是促炎的氧化磷脂的载体，血浆中85%的氧化磷脂都由它携带，这是导致斑块炎症和动脉硬化的关键。

大量遗传学和流行病学研究证实，Lp（a）易引起血管痉挛，提升了心肌梗死、缺血性脑卒中、主动脉瓣钙化和全因死亡等的发生风险，是家族性高胆固醇血症患者发生动脉粥样硬化性心血管病的独立预测因素。

有研究显示，相比于其他国家，中国人的 Lp（a）水平整体偏低。大剂量烟酸可使Lp（a）水平降低25%～40%，但烟酸的不良反应很大。目前，许多能显著降低 Lp（a）水平的疗法正在临床试验阶段。

有个别专家认为，携带这个基因的家族在日常生活中，吃肉应多一些，碳水化合物应少吃一些，因为高碳水化合物食物可以使Lp（a）水平升高。具体为，在食物总能量一定的情况下，高脂肪食物可以多吃一些，这里的“高脂肪”并不是家畜类红肉，而是深海鱼、虾、贝类，也可以是天然未加工的坚果。

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这里要提醒以下几点。

◇ Lp（a）水平升高的人及具有血缘关系的家族成员，要特别注意心血管疾病及主动脉瓣疾病的防控与筛查。

◇ 过早发生心血管疾病的年轻患者要注意检测Lp（a）水平是否升高。

◇ 他汀类药物对降低Lp（a）水平无效。

◇ 烟酸可降低Lp（a）水平，但当它与他汀类药物联用时，并没有明显进一步降低动脉硬化等心血管疾病风险的结果，并且有可能会造成危害。

◇ Lp（a）＞600mg/L（60mg/dl）和低密度脂蛋白胆固醇＞100mg/dl（2.6mmol/L）且心血管事件持续发作的患者，可以使用血浆置换技术。但其需要几周做一次，并且价格昂贵、潜在风险大，不能成为常规治疗方法。

◇ 前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制剂可降低Lp（a）水平，但降低后能否降低疾病风险、患者获益多大仍不明确。

总之，目前的治疗原则是进一步加强对其他危险因素的控制。比如，如果Lp（a）水平高，那么对于能控制的低密度脂蛋白胆固醇水平，更要降低一个档次。

脂蛋白的“商标”——载脂蛋白

载脂蛋白（Apo）是血液中脂蛋白表面的蛋白质，是“载”着“脂”的“空”的运输工具。一个脂蛋白上可以有很多载脂蛋白，它们相当于“商品的二维码商标”，一个载脂蛋白对应着一类脂类“货物”。

目前已报道的Apo有二十多种，也可以把脂蛋白想象成一个潜水艇，有些被称为可溶性或可交换的载脂蛋白就像是可以脱离母体的救生艇，能作为游离蛋白质存在于血浆中，也可以存在于脂蛋白分子内，并且可以在脂蛋白之间自由交换，如高密度脂蛋白的特征性载脂蛋白是Apo A-Ⅰ、载脂蛋白C-Ⅱ（Apo C-Ⅱ）、载脂蛋白C-Ⅲ（Apo C-Ⅲ）和载脂蛋白E（Apo E），它们大都是好的载脂蛋白，能减轻动脉硬化；而另一些被称为不溶性或不可交换的载脂蛋白是不能移动的，只能固定在母体上而不会“漂移”走，故它们不能在血浆中与其他脂蛋白交换，也不能在血浆中自由存在，总是作为脂蛋白的一部分，充当“支架”作用。比如，Apo B为低密度脂蛋白、乳糜微粒残粒等的重要组成成分，其在血液中的浓度与动脉硬化呈正相关关系。

血中检测到哪种载脂蛋白，就能知道它来自哪种脂蛋白，运送的是哪种脂类，是甘油三酯，还是胆固醇酯，以及它们的去向。载脂蛋白既然是蛋白质，就会受到基因控制，就有遗传突变或遗传易感性。它们的检测比现在常用的指标脂蛋白胆固醇，对于诊治疾病更精准有效，对其进行深入研究，对于了解脂质和脂蛋白代谢及研发新药至关重要。

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先看看化验单上常检测的一些载脂蛋白指标都代表什么。常化验的指标有载脂蛋白Apo B，实际它包含至少两类，有Apo B-100和Apo B-48。它们是脂蛋白的框架，有3个特点：一是装载“货物”多，有惰性的（甘油三酯和胆固醇酯）和活性的（游离胆固醇和磷脂）脂类“货物”，在不同组织间穿行运输，“送货上门”；二是在动脉硬化斑块中，不能保持脂蛋白的结构完整性，并会发生“整体坍塌”；三是与周围组织细胞上的脂蛋白受体相结合，水解甘油三酯和胆固醇酯，变成脂肪酸、胆固醇，才能被细胞利用。

载脂蛋白B-100（Apo B-100）是一种不溶性载脂蛋白，主要运输人体自身合成的甘油三酯，存在于极低密度脂蛋白、低密度脂蛋白、中密度脂蛋白和脂蛋白a上，构成其结构骨架。Apo B-100会被按需组装拆卸，如果肝脏生成的甘油三酯少，Apo B-100就被拆卸了；而当肝脏生产出来很多的甘油三酯时，就会组装很多的Apo B-100，由肝脏分泌到血液中，将甘油三酯运输到骨骼肌、心脏和脂肪组织供其利用。Apo B-100是低密度脂蛋白的主要载脂蛋白，促进了动脉粥样硬化的发生、发展。

载脂蛋白B-48（Apo B-48）在小肠中合成，Apo B-100的截短型是乳糜微粒及其残粒的主要结构成分，负责吸收食物来源的脂肪。Apo B-48的代谢与Apo B-100非常相似。我们在食用高脂肪食物时，肠道生产的Apo B-48多，而脂肪被吸收后就会降解。

载脂蛋白（a）［Apo（a）］在肝脏内产生，与低密度脂蛋白样颗粒的Apo B-100结合形成Lp（a）。遗传分析表明，人类编码Apo（a）的LPA基因位于6号染色体上，是由纤溶酶原的基因进化而来。

载脂蛋白A-Ⅰ（Apo A-Ⅰ）是一种可溶性载脂蛋白，是高密度脂蛋白的主要结构成分，乳糜微粒脂蛋白上也有一些，参与胆固醇逆向转运过程。Apo A-Ⅰ最初由肝脏和肠道细胞合成并分泌进入血液，经过转化与肝、肠和泡沫细胞中的转体相互作用，小的、盘状的、贫脂的、新生的高密度脂蛋白颗粒被重塑，形成大的、球形的、富含胆固醇酯的高密度脂蛋白3（HDL3），最终形成高密度脂蛋白2（HDL2）颗粒。成熟的高密度脂蛋白颗粒可以介导动脉血管壁泡沫细胞中的胆固醇流出。肝脏通过清道夫受体B1接受这些成熟颗粒的胆固醇酯、磷脂和甘油三酯来完成反向胆固醇转运循环，然后这些脂质被分泌到胆汁中，随胆汁进入肠道。

载脂蛋白 E（Apo E）阿尔茨海默病患者要检查载脂蛋白E，它也是一种可溶性载脂蛋白，主要在肝脏和大脑中产生、分泌和代谢，参与脂质的运输、储存及排泄。人类共有3种载脂蛋白E基因型：E2、E3和E4。每个人都有两种载脂蛋白E基因型，分别来自父母双方，这样就形成了6种可能的基因型组合（E2/E2、E2/E3、E2/E4、E3/E3、E3/E4、E4/E4）。

Apo E基因家族的大姐，也就是Apo E2，能高效运送脂质到神经胶质细胞，是“工作标兵”。但小弟Apo E4却是个“害群之马”，几乎不能完成脂质配送任务，导致神经胶质细胞的脂滴不足，隔绝过氧化脂质功能失效，从而导致疾病发生。有研究表明，Apo E4这个“害群之马”是阿尔茨海默病的风险因子之一，携带一个Apo E4等位基因，个体患病风险提升4倍，带有两个Apo E4等位基因，该风险提升高达12倍。

有些人血液化验的总胆固醇和甘油三酯都很高，高密度脂蛋白胆固醇也低，眼睑或皮肤的其他部位有黄色瘤，伴有早发的阿尔茨海默病。这些人可能是家族性异常β-脂蛋白血症，这是一种主要由Apo E遗传变异引起的常染色体隐性遗传病。值得注意的是，有一小部分，约15%的人，最先表现出来的是一些看似次要的症状，如肥胖、胰岛素抵抗、甲状腺功能减退和提前发生的更年期，而这些是诊断这个疾病的必要条件。

内容来源：

人民卫生出版社出版《人体脂肪的秘密》

本书著者：

哈尔滨医科大学附属第一医院主任医师、教授 白冰

文章声明

本材料仅供疾病认知教育使用，无意提供任何医疗建议或推荐具体治疗方案，与您个体疾病状况有关的任何治疗方案或其他医疗相关问题，请咨询您的主治医生。

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